Возможности ранней диагностики колоректального рака

Возможности ранней диагностики колоректального рака

(современное состояние проблемы)

Вопросы диагностики и лечения колоректального рака в последние годы приобретают все большую актуальность. Это связано, в первую очередь, с ростом заболеваемости колоректального рака. Частота колоректального рака в общей структуре злокачественных опухолей составляет до 10%.Статистические данные о заболеваемости колоректальным раком в различных странах мира на 100 000 населения неодинаковы: в США — 33,2%, Швеции — 17,8%, Великобритании — 25,8%, Японии — 15,7%, Сенегале — 2,5%.

Самая высокая заболеваемость колоректального рака отмечается в США, где в структуре заболеваемости он занимает второе место после рака легкого у мужчин. За исключением Японии колоректальный ракнаиболее часто встречается в экономически развитых странах, что подтверждает взаимосвязь между степенью экономического развития страны и частотой возникновения рака прямой кишки. Наиболее высокие показатели заболеваемостиколоректальным раком наблюдаются в экономически развитых регионах северной Америки и западной Европы, а наиболее низкие — в центральной Африке. В экономически развитых странах мира колоректальный рак занимает одно из ведущих мест по темпам прироста, значительно опережая большинство других солидных злокачественных новообразований.

Раком ободочной кишки мужчины заболевают в 1,5-2 раза реже, чем женщины, зато раком прямой кишки, наоборот, — в 1,5 раза чаще. Заболеваемость раком прямой кишки городского населения выше, чем у сельского. Считается, что большему риску заболевания раком прямой кишки подвержено население старше 40 лет. Однако в последнее время в онкопроктологическое отделение РОНЦ им. Н.Н.Блохина поступает много пациентов молодого возраста (30-40 лет). Многие ученые считают, что, учитывая большой контингент населения, подлежащий обследованию, целесообразно максимально ограничить круг лиц подлежащих регулярным профилактическим медицинским осмотрам, формируя группы риска.

Прослеживается взаимосвязь между заболеваемостью колоректальным раком и экономическим развитием, в частности — особенностями питания в экономически развитых странах. Предполагается, что наиболее существенным моментом в возникновении рака толстой кишки является образование эндоканцерогенных веществ из жиров и белков пищи. Обнаружено, что избыточное введение животного жира влияет на уровень желчных кислот в организме, которые являются потенциальными канцерогенами и коканцерогенами, то есть изменяют активность определенной микрофлоры кишечника, которая начинает продуцировать канцерогенные вещества.
Эта теория была обоснована эпидемиологическими исследованиями, которые показали достоверную разницу в частоте возникновения рака толстой кишки у жителей различных регионов с различными типами питания. Питание содержащее грубоволокнистую клетчатку, антиоксидантные комплексы витаминов по мнению некоторых авторов выполняет защитную функцию по отношению к возникновению колоректального рака и может быть использована для его профилактики.

Толстая кишка, являясь конечным отделом пищеварительной трубки, выполняет важные функции. В ней происходят всасывание воды и водорастворимых веществ, формирование каловых масс и выделение шлаков из организма. Анатомически она подразделяется на два основных отдела — ободочную и прямую кишки и имеет общую протяженность около 1,5 м (при этом длина прямой кишки составляет лишь 1/10 всей толстой кишки, т.е. 15см).

Несмотря на совершенствование методов обследования больных с применением рентгенодиагностической и эндоскопической техники, расширение сети хорошо оснащенных диагностических центров, до настоящего времени не удалось существенно улучшить положение с ранним выявлением колоректального рака: больные поступают на лечение в стационары в основном с III-IV стадией заболевания.

Анализируя материалы московского канцеррегистра, мы убедились, что свыше 50% больных раком ободочной кишки в Москве попадают в общехирургические стационары в связи с возникновением грозных осложнений основного заболевания: острой толстокишечной непроходимости, перфорации опухоли и перитонита. В хирургических отделениях таким больным оказывают экстренную хирургическую помощь по жизненным показаниям и не всегда в необходимом объеме. Специфического противоопухолевого лечения в этих условиях больной не получает.

Аналогичная картина наблюдается при раке прямой кишки. В большинстве случаев его поздняя диагностика связана с тем, что длительное время колоректальный рак ничем не проявляется, к тому же после 50 лет, как правило, имеется «букет» хронических заболеваний, на этом фоне многие не замечают болезнь. К сожалению, симптомов, специфичных только для колоректального рака, нет.

В настоящее время известны следующие основные факторы риска и симптомы, которые могут явиться ориентиром для своевременного установления диагноза:

возраст после 50-55 лет,
семейный онкологический анамнез,
метеоризм, неустойчивый стул (запоры, чередующиеся с поносами), характер стула («овечий», «ленточный»),
примесь крови и слизи в кале,
боли неопределенного характера и локализации в животе,
слабость, повышенная утомляемость,
чувство неполного опорожнения кишечника при дефекации, и т.д.

Много лет назад Дюкен предложил схему симптомо-комплекса рака толстой кишки в виде «синдрома правой» и «синдрома левой» половины. Эта схема не потеряла своего значения и актуальности и по сей день, так как дает возможность врачу любой специальности, к которому впервые обратился пациент с жалобами на дискомфорт в животе, предположить не только опухолевую патологию толстой кишки, но и приблизительно определить место расположения опухоли.

При расположении опухоли в правом восходящем отделе ободочной кишки, помимо общего дискомфорта, ведущим симптомом является снижение уровня гемоглобина в крови из-за постоянного подкравливания из опухоли (тогда же больные отмечают малиновую окраску каловых масс). Сами больные часто не придают значения таким симптомам, как быстрая утомляемость, слабость, частые головокружения, снижение аппетита, объясняя их общим утомлением, нервными и физическими перегрузками и т.п., и только когда близкие обращают внимание на сероватый оттенок кожи больного, он впервые приходит к врачу.

Формальное обследование в поликлинике (флюорография, ультразвуковое исследование — УЗИ — органов брюшной полости и малого таза, рентгенологическое или эндоскопическое исследование желудка) зачастую не выявляют истинной причины заболевания. У больного, как правило, обнаруживают хронический гастрит и «списывают» снижение уровня гемоглобина на железодефицитную анемию. Начинают соответствующее лечение, которое на какое-то время приносит облегчение, но болезнь продолжает развиваться и прогрессировать. А в результате упущено драгоценное время для эффективной помощи!

При расположении опухоли в ободочной кишке справа, под печенью, больные часто отмечают тупую ноющую боль и тяжесть в правом подреберье, что весьма характерно для хронического калькулезного (с камнями) или некаменного холецистита. Обследовать толстую кишку не приходит в голову ни больному, ни врачам. Раз выявлена «причина» таких болей (благодаря УЗИ обнаружены признаки хронического холецистита, панкреатита), то можно этим ограничить обследование. И снова история повторяется — потеряно время!

Когда опухоль располагается в поперечной части ободочной кишки и левом подреберье (т.е. в проекции желудка, поджелудочной железы, селезенки), болевые ощущения часто принимают за проявления гастрита, панкреатита. И опять толстая кишка остается «в тени», а результат все тот же — запущенность заболевания.

Для опухолей левой половины толстой кишки (нисходящий отдел ободочной кишки и сигмовидная кишка) характерны запоры. Многие люди страдают запорами долгие годы и привыкают к этому недугу, поэтому далеко не сразу обращают внимание на увеличение их продолжительности (свыше 3 дней). Зная, что у них хронический колит, больные прибегают к самолечению, к различным диетам и т.д., к врачу же обращаются со значительным опозданием, зачастую попадают уже в хирургическое отделение какой-либо больницы с симптомами острой кишечной непроходимости, вызванной опухолью, о чем мы уже говорили выше.

У опухоли прямой кишки своя симптоматика и степень ее проявления определяются размерами, степенью инвазии, формой роста и локализацией опухоли, а так же сопутствующими осложнениями и характером метастазирования. По мере роста и метастазирования опухоли симптомы заболевания становятся все более разнообразными, а степень их выраженности возрастает. В зависимости от патогенетического механизма целесообразно различать следующие клинические симптомы:

1. Первичные или местные – обусловленные наличием опухоли в прямой кишке.

2. Вторичные – обусловленные ростом опухоли, что приводит к нарушению проходимости и расстройству функции кишечника.

3. Симптомы обусловленные прорастанием опухоли в соседние органы, а также сопутствующими раку осложнениями и метастазированием.

4. Общие – вызванные общим воздействием на организм раковой болезни.

Несмотря на большое разнообразие патогомоничных и специфичных только для рака прямой кишки симптомов нет.

На ранних стадиях развития опухолевого процесса местные симптомы (первичные) чаще всего выражены не резко, могут проявляться лишь периодически и не привлекают к себе должного внимания больного и врача. Первичные симптомы – патологические выделения из кишки в виде крови и слизи.

Кровь в кале первоначально появляется в виде прожилок. По мере роста и травматизации опухоли количество выделяемой крови может увеличится. Кровь при этом темная, или черная (измененная), почти всегда перемешана с каловыми массами, либо предшествует калу. На поздних стадиях болезни может приобретать зловонный запах, или выделятся в виде кровяных сгустков.

Слизь при раке прямой кишки в чистом виде выделяется очень редко. Более характерно выделение слизи с прожилками крови, чаще с сукровичными выделениями либо на более поздних стадиях с примесью гройно-кровянистой жидкости, или гноя со зловонным запахом.

Наличие крови или, что более характерно, крови и слизи в кале больного есть прямое показание к пальцевому исследованию прямой кишки и ректоскопии. Наличие у больного геморроя с кровотечениями, острой и хронической анальной трещины, хронического парапроктита и других заболеваний перианальной области, анального канала и прямой кишки со схожей клинической картиной (примесь крови в кале) не может являться противопоказанием для выполнения вышеуказанных диагностических манипуляций. Следует всегда помнить о возможности одновременного развития двух и более заболеваний у одного больного. Такой подход может позволить выявить опухоль на ранней стадии болезни.

С ростом опухоли локальная симптоматика становятся более выраженной – выделение крови из прямой кишки усиливается, часто появляются сгустки, однако как правило, профузных кровотечений не бывает. Может изменится форма испражнений – лентовидный кал, появляетсячувство инородного тела в прямой кишке.

Вторичные симптомы, проявляются, когда опухоль достигает значительных размеров, патогенетически обусловлены сужением просвета прямой кишки и ригидностью стенок, в редких случаях бывают первыми и единственными симптомами заболевания. При раке, локализующемся в интраперитониальной (ректосигмойдный отдел) части прямой кишки преобладают симптомы обтурационной кишечной непроходимости разной степени выраженности, влоть до завершенной. Прежде всего, это нарушение пассажа каловых масс по кишечнику: запоры, вздутие живота, урчание в животе, усиленная перистальтика, в запущенных случаях сопровождающееся спастическими болями в животе. Часто стойкие запоры сменяются периодическими поносами. Механизм этого явления связан с тем, что плотные каловые массы не проходят через суженный просвет прямой кишки, что в свою очередь приводит к уменьшению всасывания воды, повышению секреторной деятельности и усилению перистальтики толстой кишечники. При таком ложном поносе твердая часть кала не проходит через опухолевый канал и постепенно накапливается в толстой кишке выше опухоли. Без лечения может развиться обтурационная кишечная непроходимость, перфорация кишки выше опухоли от перерастяжения и как следствие каловый перитонит.

При раке ампулярного отдела прямой кишки завершенная кишечная непроходимость встречается крайне редко из-за ширины просвета. Для этой локализации наряду с симптомами частичной толстокишечной непроходимости характерно ощущение неполного опорожнения прямой кишки после дефекации, обусловленное наличием большой опухоли в кишке.

При значительном сужении нижнеампулярного отдела прямой кишки опухолью у ряда больных возникают частые до 15-20 раз в день, мучительные позывы на дефекацию - тенезмы, при этом из прямой кишки или не выделяется ничего, или лишь жидкий кал с патологическими примесями и то в небольшом количестве. Это опухоль как инородное тело симулирует кал в прямой кишке и запускается рефлекс дефекации, однако твердые каловые массы не проходят через суженный участок кишки и несмотря на «стул до 20 раз в день» у больного имеются симптомы незавершенной непроходимости.

При прорастании опухолью кишечной стенки и врастании в соседние структуры и органы наряду с вышеуказанными появляются другие симптомы. Опухоль, расположенная в нижних отделах прямой кишки, может распространятся на заднепроходной канал, в ретроректальное пространство, на предстательную железу у мужчин и на влагалище у женщин. В этих случаях больные могут испытывать боли в области анального прохода, копчика, крестца и даже в поясничной области. У мужчин возможны затруднения при мочеиспускании.

При раке верхнеампулярного и ректосигмойдного отдела прямой кишки у мужчин опухоль может прорастать в стенку мочевого пузыря. Клинические проявления в этом случае возникают лишь при образовании ректовезикального свища. У таких больных отмечается лихорадка в связи с развитием восходящей инфекции мочевых путей. При мочеиспускании, через уретру выделяются газы, иногда кал. Может отмечаться обратная картина выделение мочи через прямую кишку, иногда присутствует и то и другое. У женщин при прорастании в матку клинических проявлений не возникает. При прорастании задней стенки влагалища может образоваться ректовагинальный свищ, при этом из влагалища выделятся кал и газы.

Общие симптомы - нарушение общего состояния больных: похудание, слабость, снижение трудоспособности, утомляемость, анемия, землистый цвет лица, снижение тургора и сухость кожи возникают лишь при распространенном опухолевом процессе, в начальных же стадиях состояние практически не изменяется.

К сожалению, в ряде случаев и врачи, к которым обращается больной по поводу выделения крови при дефекации, ограничиваются констатацией этого факта, ставят диагноз кровоточащего геморроя и назначают соответствующее лечение.

Необходимо исследовать прямую кишку, хотя бы пальцем. Такое исследование позволяет своевременно диагностировать большую часть опухолей прямой кишки. Ведь зачастую правильный диагноз, как говорится, находится «на кончике пальца». По нашим данным, ошибочный диагноз «геморрой» при раке прямой кишки хирурги поликлиники ставили больным в 90% случаев. Рассказываем об этом для того, чтобы сам больной настаивал на пальцевом исследовании.

И все-таки следует отметить, что онкологическая настороженность врачей поликлиник, диагностических центров за последние 30 лет существенно выросла. Раньше, в 70-е годы, доля врачебных ошибок составляла 10,8% (сейчас — 1,7%), длительность обследования с момента первичного обращения к врачу сократилась в 8 раз, и казалось бы, быть наконец-то успеху. Но жизнь современного человека с ее повседневными заботами и тяготами, обусловливает позднюю обращаемость к врачу. В это только стоит вдуматься: 50% больных продолжают работать, превозмогая свою болезнь ДО ПОСЛЕДНЕГО!

Наиболее информативное исследование для диагностики колоректального рака - тотальная колоноскопия. Однако далеко не каждый согласен пройти эту процедуру. Таким образом, врачи, которые проводят это исследование, не имеют возможности обследовать всех потенциальных пациентов.

Существуют определенные показания для проведения колоноскопии: анемия неясного генеза, повышенная температура тела, необъяснимая потеря веса, локальные симптомы поражения кишечника – выделение крови или слизи во время дефекации, боли в проекции толстой кишки, в промежности, возникновение запоров или поносов.

Показаний может быть очень много, но существует группа больных, которые участвуют в скрининге предраковых состояний и рака толстой кишки. В соответствии с методикой скрининга обследуются люди, имеющие факторы риска развития предраковых состояний или рака толстой кишки. Под этим подразумевают: наследственные факторы риска по нескольким параметрам – наличие в наследственном анамнезе у родственников первой линии рака толстой кишки, наличие наследственных синдромов, проявляющихся неполипозным колоректальным раком, семейный аденоматозный полипоз. Эти пациенты подлежат скрининговой колоноскопии гораздо раньше, чем люди в общей популяции. По данным статистики, при семейном аденоматозном полипозе у большинства пациентов уже к 30 годам развивается колоректальный рак. Естественно, в этом случае наблюдения начинаются с детства, а уже к 20 годам, по западным стандартам, пациентам показана колэктомия, т. е. удаление всей толстой кишки. По результатам многочисленных клинических исследований, проводившихся в ведущих центрах западной Европы, США, Японии, доказано, что в общей популяции, которая не имеет наследственных факторов риска, у пациентов в возрасте 50 лет уже надо проводить колоноскопию.
Таким образом, на колоноскопию направляются две группы пациентов. Одна – которые имеют симптомы колоректального рака, и вторая – те, кто подвергаются скринингу.

Развитие колоректального рака – это многошаговый и многостадийный процесс, который по подсчетам ведущих специалистов мира, изучающих генетику, биологию, факторы риска этого процесса, составляет в среднем 10 лет. Это время, за которое из внешне не измененной, здоровой слизистой развивается злокачественная опухоль. Поэтому от этой цифры и отталкиваются специалисты, рекомендуя интервал между скрининговыми колоноскопиями.

Аденоматозные полипы рассматривают как предвестников аденокарциномы, риск развития аденокарциномы возрастает при достижении размеров более 2 см, при ворсинчатых (но не тубулярных) полипах и при отсутствии «ножки». Японские исследователи считают, что плоские аденомы, так называемые вдавленные аденомы, также являются очагами повышенного риска развития рака. Есть определенные эндоскопические признаки рака. Если рак запущен, то это, как правило, опухоль больших размеров, которая инфильтрирует стенки толстой кишки, с явлениями распада и контактно кровоточит.

До настоящего времени для скрининга колоректального рака использовалось неспецифическое определение скрытой крови в кале. Самое большое исследование, проведенное по этому поводу - Исследование Американской Ассоциации Ветеранов, в ходе которого 2885 участников прошли процедуру тотальной колоноскопии. В результате исследования выяснилось, что только 23,9% обследованных с развивающимися неопластическими процессами в кишечнике имели положительные результаты теста на скрытую кровь. Сейчас существует другой современный метод - определение опухолевой М2-РК (Tumor M2-PK) в кале, который дает возможность выявлять около 85% случаев колоректального рака (с кровотечением или без него).

Важность определения Tumor M2-PK для предупреждения и ранней диагностики колоректального рака - Пируваткиназа - ключевой фермент метаболизма глюкозы - существует в виде различных изоформ, характеризующихся тканеспецифичностью. Пируваткиназа типа L обнаружена в печени и проксимальных почечных канальцах, пируваткиназа типа R - в эритроцитах, пируваткиназа типа М1 - в мышцах и мозге, и пируваткиназа типа М2 - в легких. В своей активной форме все изоформы фермента состоят из четырех идентичных субъединиц (т.е. являются тетрамерами). При развитии опухоли количество исходных тканеспецифичных изоэнзимов снижается, и опухолевые клетки начинают вырабатывать Tumor M2-PK. Поскольку количество М2-РК возрастает, изоэнзим, который изначально состоял из 4-х субъединиц, расщепляется до димера, имеющего более низкую активность. В опухолевых тканях, где процесс клеточного деления идет очень активно, клетки предпочитают так называемый "метаболический шунт" для сохранения энергии. Димерную форму М2-РК, характерную именно для опухолевых клеток, называют "Tumor M2-PK". Димеризация М2-РК происходит вследствие фосфорилирования или вследствие прямого связывания онкопротеинов и приводит снижению активности энзима, также как и в случае с глюкозой при синтезе нуклеиновых кислот, фосфолипидов и аминокислот.

Присутствие Tumor M2-PK в относительно высоких концентрациях в раковых клетках выгодно для опухоли. Высокоэнергетические промежуточные продукты могут быть использованы непосредственно для синтеза.

Измерение Tumor M2-PK не зависит от определения скрытой крови в кале. Процедура исследования выявляет опухолеспецифичный энзим, т.е. фактор, всегда высвобождающийся из злокачественных клеток. При помощи измерения Tumor M2-PK в кале можно, в частности, обнаруживать развитие колоректальных опухолей.

Измерение Tumor M2-PK не зависит от наличия скрытой крови!

Высокие величины могут также регистрироваться при других злокачественных заболеваниях гастроинтестинального тракта (например, раке пищевода, желудка, поджелудочной железы или желчного протока). Острое и/или хроническое воспалительное заболевание колоректальной зоны также может вызвать повышение уровня Tumor M2-PK в период активной пролиферации клеток кишечника. Если существует воспалительное заболевание кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), повышенное значение Tumor M2-PK должно быть в дальнейшем верифицировано при помощи соответствующих методов диффернциальной диагностики. Это важно еще и потому, что воспалительные заболевания толстой кишки также представляют большой риск в плане последующего развития колоректального рака (причины, по которой высокий уровень Tumor M2-PK всегда должен быть подтвержден эндоскопически).

Вывод: Исследование Tumor M2-PK в кале - это определение ключевого энзима метаболизма опухоли, т.е. фактора, который всегда высвобождается непосредственно из опухолевой ткани.

Tumor M2-PK в кале:

Аденома, полипы толстой кишки

Рак (в основном колоректальный рак, но иногда еще и другие виды гастроинтестинального рака, такие как рак пищевода, желудка, поджелудочной железы, или желчного протока).

Иногда: пролиферативная фаза хронических воспалительных заболеваний толстой кишки (требуются дальнейшие дифференциально-диагностические исследования)

Определение Tumor M2-PK в кале:

Tumor M2-PK в кале определяют иммунологически с помощью моноклональных антител (ELISA), специфических к димерной форме. При дискриминантном уровне 4 Ед/мл специфичность для колоректального рака составляет 83%, чувствительность - 85% (при наличии или отсутствии кровотечения).

При обследовании 49 больных колоректальным раком, 53 пациентов с полипами и 66 субъектов контрольной группы (эндоскопия без патологии) тест показал значительные различия между контрольной группой и больными раком (р<0,001) также, как и между контролем и пациентами с полипами. Этот новый тест предоставляет возможность адекватного скрининга колоректального рака, т.к. он более чувствителен и специфичен, чем другие исследования. Тест на Tumor M2-PK не указывает на скрытую кровь, напротив, он определяет опухолеспецифичный энзим.

Несмотря на явный приоритет определения Tumor M2-PK в кале, этот тест все-таки еще не входит в контрактный перечень обязательных исследований по обнаружению раковых заболеваний. Этот параметр, таким образом, предлагается определять пациенту добровольно и тест оплачивается за его счет.

Копрологический тест Tumor M2-PK обеспечивает количественное определение опухолевой М2-пируваткиназы в человеческих фекалиях (достаточно одного образца оформленного кала размером с го-рошину). При отправке почтой образец должен быть доставлен в лабораторию в течение 24 часов, после чего он стабилен 1 день при 4-8ºС или в течение 1 года при 20ºС.

Рекомендации по скринингу и раннему выявлению колоректального рака

Для людей, не имеющих симптоматики и не относящихся к группе риска, рекомендуется помимо пальцевого обследования прямой кишки ежегодно проходить следующие процедуры:

> 35 лет: Копрологический тест Tumor M2-PK. Чтобы подтвердить положительный результат теста, необходимо провести колоноскопию.
> 55 лет: Копрологический тест Tumor M2-PK и 2 колоноскопии с интервалом по крайней мере в 10 лет.

Людям, у которых риск онкологического заболевания выше обычного (например, наследственная предрасположенность) колоноскопию и копрологический тест Tumor M2-PK рекомендуется проводить чаще (колоноскопию по возможности ежегодно).

Заключение:

В целом отмечаются положительные результаты психологической и просветительной

работы с населением. Семейные консультации способствуют сотрудничеству населения, своевременным посещениям очередных обследований, хорошим контактам с персоналом.

Необходимо популяризировать здоровый образ жизни, регулярные занятия спортом.

Включение в диету свежих овощей и фруктов. Формы трудовой деятельности, связанные с длительным сидением способствуют повышению риска колоректального рака.

Есть указания на отрицательное воздействие курения сигарет на склонность к малигнизации хронических процессов в слизистой оболочке толстой кишки.

Население России необходимо поощрять в отношении повышения физической активности (не меньше 20 минут умеренной нагрузки три раза в неделю), отказа от табакокурения, повышения потребления фруктов и овощей (растительной клетчатки)

В целом врач общей практики на 10000 консультаций по поводу разнообразных желудочно-кишечных расстройств выявляет в среднем 3 больных колоректальным раком. Как правило, задержка с обращением к врачу составляет 3-4 недели. К сожалению многие не понимают важности симптоматики, и длительное время лечатся самостоятельно.

При отсутствии эффекта от симптоматического лечения в течение 3-4 нед необходимо направить больного на консультацию к колопроктологу для уточнения причины расстройств (максимальный срок – 2-3 недели). Существенные абдоминальные симптомы: боли в животе, стойкие изменения стула, слизь или кровь в кале, необъяснимая потеря массы тела, необъяснимая стойкая железодефицитная анемия.